Джонатан Демме начинал карьеру у Роджера Кормана, поэтому в 1970-е он в основном занимался жанровой поденщиной, из которой выделяется, например, «Опьяненный борьбой» с Питером Фондой.
Большая известность пришла к постановщику в 1980-е, когда он снял серию полюбившихся критикам интеллигентных комедий: «Мелвин и Говард», «Пересменка», «Дикая штучка» и «Замужем за мафией». В них Демме слегка возвышался над жанром и высмеивал его стереотипы. Помимо этого, в 1984-м он снял классический фильм-концерт «Не ищи смысла» для группы Talking Heads.
В 1991-м режиссер поднялся на сцену церемонии вручения премии «Оскар», чтобы получить свою статуэтку за триллер «Молчание ягнят». Триумфальная картина стала третьей (после «Это случилось однажды ночью» и «Пролетая над гнездом кукушки»), выигравшей во всех основных пяти номинациях.
Через два года у Демме вышел еще один оскароносный хит — «Филадельфия», переведшая комедийную звезду Тома Хэнкса в разряд больших артистов.
Сильным ударом по карьере постановщика стал провал экранизации романа Тони Моррисон «Возлюбленная». Казалось, все слагаемые успеха налицо: очень популярная книга в основе, Опра Уинфри в главной роли и хорошие отзывы критиков. Однако при бюджете в 80 миллионов в США фильм собрал лишь 23 миллиона.
Среди остальных работ постановщика — «Правда о Чарли», «Маньчжурский кандидат», «Рэйчел выходит замуж», а также «Рики и Флэш».
Причиной смерти кинематографиста стали последствия рака желудка и осложнения болезни сердца.